·3 2 2 · 第二军医大学学报 2 0 1 3年3月第3 4卷第3期http: / / www. a j s mm u. c n A c a d e m i cJ o u r n a l o fS e c o n dM i l i t a r yM e d i c a lU n i v e r s i t y ,M a r . 2 0 1 3,V o l . 3 4,N o . 3 D O I : 1 0. 3 7 2 4 / S P. J . 1 0 0 8. 2 0 1 3. 0 0 3 2 2 ·综述· 长链非编码 R N A在肝脏疾病中的研究进展 林培艺, 翁明哲, 汤朝晖 上海交通大学医学院附属新华医院普通外科, 上海 2 0 0 0 9 2 [ 摘要] 长链非编码 R NA( l o n gn o n c o d i n gR NA, l n c R NA) 是一类长度超过2 0 0个核苷酸的非编码 R NA 分子, 无蛋白质 编码功能, 以RNA 形式在表观遗传学、 转录及转录后等多种水平调控基因表达, 在病理生理过程中起着重要的调节作用.近 期研究证据显示, 原发性肝癌等肝脏疾病中有多种l n c R NA 表达水平发生了变化, 并在肝癌发生、 发展及预后中起着重要的调 控作用, 本文主要就l n c R NA 在原发性肝癌等肝脏疾病中的机制研究作一综述. [ 关键词] 长链非编码 R NA; 肝细胞癌; 乙型肝炎; 肝再生 [ 中图分类号] R5 7 5 [ 文献标志码] A [ 文章编号] 0 2 5 8 8 7 9 X( 2 0 1 3 ) 0 3 0 3 2 2 0 6 L o n gn o n c o d i n gR N A s i nl i v e rd i s e a s e s : r e c e n tp r o g r e s s L I NP e i y i,WE NG M i n g z h e , TANGZ h a o h u i D e p a r t m e n to fG e n e r a lS u r g e r y , X i n h u aH o s p i t a l , S h a n g h a i J i a o t o n gU n i v e r s i t yS c h o o l o fM e d i c i n e , S h a n g h a i 2 0 0 0 9 2, C h i n a [ 收稿日期] 2 0 1 3 0 1 1 3 [ 接受日期] 2 0 1 3 0 2 2 0 [ 作者简介] 林培艺, 硕士生. E m i a l : t z h 1 2 3 6@1 6 3. c o m 通信作者( C o r r e s p o n d i n ga u t h o r ) . T e l : 0 2 1 2 5 0 7 8 9 9 9 7 9 0 5, E m a i l : t a n g z h a o h u i @y a h o o . c o m [ A b s t r a c t ] L o n gn o n c o d i n gR NA s( l n c R NA s ) a r eR NAt r a n s c r i p t s l o n g e rt h a n2 0 0n tw i t hn op r o t e i nc o d i n gc a p a c i t y . L n c R NA sr e g u l a t eg e n e e x p r e s s i o na t t h e e p i g e n e t i c , t r a n s c r i p t i o n a l a n dp o s t t r a n s c r i p t i o n a l l e v e l s , a n d t h e ya r ed e e p l y i n v o l v e d i nb i o l o g i c a la n dp a t h o l o g i c a lc h a n g e s .R e c e n te v i d e n c e sh a v es h o w nc h a n g e de x p r e s s i o no fl n c R NA si nv i r a lh e p a t i t i sa n d h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a , a n dt h a t t h e yp l a yi m p o r t a n tr o l e s i nt h ed e v e l o p m e n t , p r o g r e s s i o na n dp r o g n o s i so fh e p a t i cc a n c e r . T h i sr e v i e wf o c u s e so nt h em e c h a n i s mo f l n c R NA s i nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aa n do t h e r l i v e rd i s e a s e s . [ K e yw o r d s ] l o n gn o n c o d i n gR NA s ; h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ; h e p a t i t i sB; l i v e r r e g e n e r a t i o n [ A c a dJS e cM i lM e dU n i v , 2 0 1 3, 3 4 ( 3 ) : 3 2 2 3 2 7 ] 近年来, 人们在对小鼠全长c D NA 文库大规模 测序中发现一类新的转录物— — —长链非编码 R NA ( l o n gn o n c o d i n gR NA, l n c R NA) , 引起了专家学者 的极大关注[ 1] .L n c R NA 长度大于 2 0 0个核苷酸, 无蛋白质编码功能, 在真核细胞基因组中被普遍转 录.越来越多的研究发现, 相比微小 R NA( m i c r o R NA,m i R NA) , 在细胞内转录比例 更高的l n c R NA 同样具有极其复杂而重要的生物学功能, 可在多个 水平调控基因的表达, 在胚胎发育、 细胞分化、 疾病 及肿瘤的发生过程中都起着重要作用[ 2 4 ] .目前大 多数l n c R NA 已被分类, 但是其功能研究仍有待深 入.本文在简要介绍 l n c R NA 基本概念的基础上, 结合当前研究成果, 就l n c R NA 在原发性肝癌等肝 脏疾病中的机制研究作一综述. 1 L n c R N A的产生及其作用机制 L n c R NA 在真核细胞基因组中普遍表达, 多由 R NA 聚合酶Ⅱ转录, 占非编码RNA( n o n c o d i n g R NA, n c R NA) 的8 0% 左右, 具有 5 ′ 帽和多聚腺苷 酸尾.根据l n c R NA 在基因组中与蛋白质编码基因 的相对 位置, 可分为5类:正义l n c R NA、 反义l n c R NA、 双向l n c R NA、 基因内l n c R NA 和基因间l n c R NA [ 4] .根据l n c R NA 的功能, 还可将其分为信号 分子( s i g n a lm o l e c u l e ) 、 诱饵分子( d e c o ym o l e c u l e ) 、 引导 分子(guidemolecule) 和骨架分子(scaffoldmolecule)等4类[ 5] . 目前对于l n c R NA 的来源尚不十分清楚, P o n t i n g等[ 4] 认为其可能来源于以下途径: ( 1) 在早期进 化时由蛋白质编码基因的开放阅读框发生突变、 基 因结构中断而成; ( 2) 由染色质重排, 导致两个原本 距离较远的非转录片段串联到一起而成; ( 3) 非编码 基因通过反移位产生; ( 4 ) 由局部的串联复制子产生 邻近的非编码 R NA; ( 5) 基因中插入一个转座成分 而产生有功能的非编码 R NA. 第3期. 林培艺, 等. 长链非编码 RNA 在肝脏疾病中的研究进展 ·3 2 3 · 最近研究发现, l n c R NA 具有广泛的 生物学功能, 包括染色体剂量补偿效应、 基因组印记、 染色质 修饰与重塑、 X 染色体沉默、 转录激活、 转录干扰、 转 录后调控、 细胞内物质转运、 调节原癌基因活化、 干 细胞重新编程等重要生命活动过程[ 6] . 真核细胞l n c R NA 可通过以下途径调控基因表 达: ( 1 ) 作为转录调控因子或共调控因子上调或下调 基因的表达; ( 2) 通过调控 D NA 甲基化或组蛋白修 饰、 染色质重构使基因沉默或激活[ 7] ; ( 3) 通过与蛋 白编码基因的转录本形成互补双链, 进一步在 D i c e r 酶作用下产生内源性的s i R NA, 调控基因的表达水 平; ( 4 ) 作为 m i R NA、 P i w i相互作用 R NA( P i w i i n t e r a c t i n gR NA, p i R NA) 等非编码 R NA 的前体,间 接调控基因的表达; ( 5) 通过结合到特定蛋白质上, l n c R NA 转录本能够调节相应蛋白的活性和改变该 蛋白的胞质定位[ 8] 等.研究认为, l n c R NA 基因表达 的调控主要包括表观遗传水平、 转录水平及转录后 水平等3个层面: 在胚胎发育阶 段, l n c R NA 通过表观修饰参与基因组印记、 X 染色体沉默以及染色体剂量补偿效 应等重要生命活动, 对于胚胎的正常发育和组织细 胞分化至关重要.L n c R NA 调控表观遗传的机制包 括组蛋白修饰、 D NA 甲基化和染色质重构等[ 9] . 在转录水平上, l n c R NA 在自身转录时可干扰邻 近基因的表达, 这有赖于l n c R NA 基因与下游蛋白 质编 码基因间的相对位置或序列特征. 上游lncRNA转录时, 可穿过下游靶基因启动子区, 干扰 转录因子 与启动子结合, 从而抑制靶基因的转录. L n c R NA 还可以通过许多机制调节 R NA 聚合酶Ⅱ 的活性, 包括通过干扰起始复合物的形成, 影响启动 子的选择等.此外某些l n c R NA 可作为转录因子的 共激活因子调控基因转录、 募集转录调控因子至靶 基因启动子, 调控靶基因转录以及l n c R NA 与DNA 通过 碱基互补形成三螺旋复合物, 影响靶基因转录[ 1 0] . 在转录后水平调控上, l n c R NA 可被剪切成非编 码小 R NA 发挥调控作用. 研究发现, 非编码小RNA 如miRNA 和p i R NA 等可由成熟l n c R NA 经Dicer酶或 D r o s h a酶剪切加工而成[ 1 1] .此外, 假基 因转录生成的反义l n c R NA 以及天然反义链转录物 ( n a t u r a l a n t i s e n s et r a n s c r i p t ,NAT) 可杂交相应的 mR NA, 形成双链 R NA, 通过 D i c e r酶降解产生内源 性s i R NA, 促进特定 mR NA 降解[ 1 2] .L n c R NA 还 可通过碱基配对与互补 mR NA 形成双链 R NA, 掩蔽mR NA 分子作用位点, 阻止 mR NA 被其他非编 码小 R NA 降解, 增加了其稳定性[ 1 3] . 2 L n c R N A 在原发性肝癌发生发展中的作用 异常的l n c R NA 可能在肿瘤发生中起着重要的 作用, l n c R NA 差异表达于正常组织与其相应不典型 增生的组织及肿瘤中, 而且特异性 l n c R NA 可作为 肿瘤的预测因子.越来越多的证据显示, 原发性肝 癌中多种l n c R NA 表达水平发生了变化, 并具有重 要作用. H1 9是第一个被发现的非编码 R NA 基因, 基 因编 码2. 3k b 的lncRNA.H1 9 位点缺失导致H1 9在多种癌症中高表达, 如肝癌、 转移性肝癌、 食 管癌、 结肠癌和膀胱癌等[ 1 4] .H1 9 基因编码的l n c R NA 高表达于人胚胎阶段, 出生后在大多数器官 组织中表达迅速下降, 在肝癌组织中 H1 9的转录再 次被激活.研究表明, 肝脏中的 H1 9l n c R NA 与其 下游结合区作用靶点血管生成素和成纤维细胞生长 因子 相互作用, 可改变相关基因的表达而诱发肿瘤[ 1 5] .H1 9同时具有癌基因和抑癌基因的功能. 肝癌中 H1 9表达水平高于甲胎蛋白, 相当于癌基因 的作用[ 1 6] , 与甲胎蛋白联合检测可提高早期肝癌的 确诊率.此外, 在肝癌模型中发现, 缺少 H1 9 可促 进肝癌的发生和肿瘤的生长, 显示 H1 9在肝癌中又 有抑 癌基因的作用[ 1 7] . 最新的研究显示, p 5 3、 H I F 1 α和H1 9之间存在相关性, 在体外, H I F 1 α的 过表达和同时抑制p 5 3基因的表达可协同提高肿瘤 细胞 H1 9R NA 水平; 而在体内由 p 5 3突变型细胞 或无p 5 3的肿瘤细胞制备的移植瘤中, H1 9R NA 的 水平显著提高[ 1 8] .因此 H1 9是作为癌基因还是抑 癌基因的差异主要是由于l n c R NA 双功能的自然特 性或可能依不同的背景而定, H1 9准确的功能和生 物学作用仍有待进一步确定. HOX 基因的反义基因间 R NA( HO Xa n t i s e n s e i n t e r g e n i cR NA, HO TA I R) 是一个长度为2. 2k b的 基因, 定位在哺乳动物1 2 q 1 3. 1 3上HOX C 位点, 不 编码任何蛋白质.这个非编码 R NA 在肝癌患者高 表达, 而且可以预测肝移植后肝癌的复发[ 1 9 ] .有研 究表明, HO TA I R 与哺乳动物多梳蛋白抑制性复合 物2 ( p o l y c o m br e p r e s s i v e c o m p l e x2, P R C 2 ) 密切相 关, 多梳蛋白群介导发育过程中控制分化的几千个 基因的转录抑制, 而且在干细胞的多能性及人类癌 ·3 2 4 · 第二军医大学学报 2 0 1 3年3月, 第3 4卷 症中具有一定的作用[ 2 0] .HO TA I R 至少作用于两 个不同的组蛋白修饰复合物.R NA 的5 ′端区连接 P R C 2复合物负责 H3 K 2 7的甲基化, 而3 ′ 区连接组 蛋白赖氨酸去甲基化酶 ( L S D 1) 介导 H3 K 4 m e 2 的 去甲基化, 并作为转录沉默因子的辅抑制 物, 沉默HOXD 位点的转录[ 1 9] .最近 C h u 等[ 2 1] 通过 R NA 纯化染色体分离结合测序技术显示, HO TA I R 与更 广泛的 P R C 2和H3 K 2 7区域连接, 表明 HO TA I R 同染色体相互作用与 P R C 2的重定位和基因沉默相 关. 母系表 达基因3( m a t e r a l l ye x p r e s s e dg e n e3, ME G 3 ) 是第一个被发现有肿瘤抑制功能的lncRNA, 其表达于多种正常组织中.ME G 3 具有 1 0 个外显子组成的单拷贝印记基因, 由于不同的剪接 方式, 到目前为止共发现1 2个ME G 3表型, 均显示 3个明显的二级结构域[ 2 2 ] . 功能上, ME G 3 能与cAMP、 p 5 3等相互作用.ME G 3介导的 p 5 3功能活 化依赖于 ME G 3的二级结构.反过来, ME G 3本身 的表 达受表观遗传学的控制, 在多种癌症类型中ME G 3存在异常 C p G 甲基化.有报道显示, 与正常 肝细胞 比, ME G 3 在肝癌细胞中下调210倍, 增加ME G 3R NA 可降低肝癌细胞的生长, 诱导细胞的凋 亡, m i R 2 9调控 ME G 3 表达并增加 ME G 3 的表达水平[ 2 3 ] .目前, ME G 3在肝癌发生、 发展中的作用还 在研究中. 转移相关肺腺癌转录本1 ( m e t a s t a s i s a s s o c i a t e d l u n ga d e n o c a r c i n o m at r a n s c r i p t1,MA L A T 1) 基因 长度大于7k b.有学者通过定量 R T P C R 方法对9 例肝癌细胞株和1 1 2例肝癌病例( 其中6 0例已获得 肝移植) 进行 MA L A T 1基因表达分析, 发现无论在 癌细胞株还是临床病例中, MA L A T 1 表达均上调, 而且 MA L A T 1高表达病例肝移植后更易复发; 经多 因素分析, MA L A T 1可作为预测肝癌复发的独立预 后因子[ 2 4] .同时, 在HepG2细胞株中抑制MA L A T 1表达能有效地降低肝癌细胞活力、 流动性和侵 袭力, 并增加肝癌细胞对凋亡刺激的敏感性[ 2 4] . MA L A T 1l n c R NA 可通过调节丝氨酸/精氨酸( s e r i n e / a r g i n i n e , S R) 剪接因子的磷酸化使 mR NA 前体 发生不同形式的选择性剪接, 进而影响相应基因的 表达及功能.尽管现有研究初步提示, 阻断 MA L A T 1l n c R NA 表达可作为潜在的肝癌治疗策略, 但 对于其在肝癌的作用机制尚不明确. P a n z i t t等[ 2 5] 在肝细胞癌基因表达的微阵列研 究中发现, 与局灶性结节和肝硬化组织相比, 肝癌组 织中 HU L C( h i g h l yu p r e g u l a t e di nl i v e rc a n c e r ) 是 上调表达最高的转录本, 它是首个被发现在肝细胞 癌胞质中过表达的l n c R NA, 由染色体6 p 2 4. 3转录 得到, 全长 5 0 0n t .除肝癌外,HU L C 也在结直肠 癌肝 转移及肝细胞癌细胞系中高表达[ 2 6] . W a n g 等[ 2 7] 阐述了HU L C 在肝癌细胞中上调的机制及HU L C 可能的作用机制, 发现位于核心启动子区的 c AMP 反应元件结合蛋白( c AMPr e s p o n s ee l e m e n t b i n d i n gp r o t e i n ,C R E B) 结合位点及PKA 途径在HU L C 上调中具有重要作用.HU L C 能下调包括 m i R 3 7 2在内的一系列miRNA 的活动.m i R 3 7 2 的抑制导致对其靶基因环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶 P R KA C B翻译的阻遏 减少, 而PRKA C B 的翻译产物激酶以 C R E B 为作用靶点.C R E B 被激活后, 通 过在 HU L C 启动子区保持染色质结构开放, 使HU L C 转录增加.过表达的 m i R 3 7 2能减少 C R E B 与启动子结合, 导致组蛋白编码发生变化, 如脱乙酰 或甲基化. 孙树汉教授课题组[ 2 8 ] 运用l n c R NA 芯片对病毒 性肝炎的肝癌组织和癌旁组织中的l n c R NA 表达谱 进行 了比较, 发现了在癌组织中特异高表达的lncRNA( l n c R NA HE I H) .通过基因共表达网络图及 临床数据进行关联分析发现l n c R NA HE I H 的表达水平可以作为患者生存时间的预测标志, 并 且与癌症的复发有较高的相关性. l n c R NA HE I H 的功能研究提示它在细胞周期调控中起重要作用, R NA 免疫共沉淀和 CH I P 等实验提示它可能通过 与EZH2结合来招募P R C 2, 进而抑制下游靶基因的 表达从而发挥其调控功能.这些结果表明l n c R NA HE I H 有可能在肝癌发生过程中起着重要的 调控"枢纽" 作用. 另有研究发现lncRNA MV I H ( l n c R NA a s s o c i a t e d w i t h m i c r o v a s c u l a ri n v a s i o ni n HC C) 在肝癌组织中过表达, 通过2 1 5例肝癌患者临 床资料研究提示高表达的l n c R NA 与微血管侵犯、 肝内 转移和预后差等密切相关, 动物实验提示MV I H 能够促进肿瘤血管生成, 抑制磷酸甘油酸激 酶1 ( p h o s p h o g l y c e r a t ek i n a s e1, P GK 1 ) 分泌[ 2 9] . 3 L n c R N A 与病毒型肝癌及肝再生的关系 原发性肝癌( h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a , HC C) 是 世界上最常见的恶性肿瘤之一, 大多数肝癌患者都 合并有慢性乙型肝炎, 乙型肝炎病毒( h e p a t i t i sBv i 第3期. 林培艺, 等. 长链非编码 RNA 在肝脏疾病中的研究进展 ·3 2 5 · r u s , HB V) 分布区域与肝癌的高发区基本一致.慢 性乙型肝炎是肝癌发生、 发展最重要的病因之一, 肝炎、 肝炎后肝硬化、 肝癌被称为肝癌发展的三部曲. HB V 相关肝癌的发生、 发展研究表明, HB V 通过直 接或者间接途径对宿主肝细胞的信号转导及细胞周 期等方面具有调控功能, l n c R NA 在肝癌发展过程的 调控网络中也起着重要的作用. 通过对乙肝病毒自身表达的 HB x蛋白和肝脏 组织中的l n c R NA 关联的研究, H u a n g等[ 3 0 ] 首次发 现了能够抑制肝癌转移的新l n c R NA D r e h, 在HB x 转基 因小鼠中lncRNA D r e h 表达显著下调. 对lncRNA D r e h深入的功能分析发现其能抑制肝癌细 胞的增殖和迁移, l n c R NA D r e h 能结合中间丝蛋白 并抑制其表达, 通过改变细胞骨架结构和形态阻止 肝癌细胞的转移.临床资料提示, l n c R NA 高表达的 肝癌患者复发率低, 生存期相对延长. 肝癌的发生是一个多因素协同作用的过程, 这 个过程中包括病毒感染、 致癌物等对肝脏反复持续 损伤所导致的肝脏异常再生, 在肝再生过程中, 因为 癌基因激活、 抑癌基因的失活, 使肝再生的 异常启动、 激活, 凋亡和增殖调节失控, 最后导致肝癌的发 生.在慢性乙型肝炎活动期, 肝细胞再生需要动员、 激活肝干细胞( h e p a t i cs t e mc e l l s , H S C s ) 并增殖, 进 一步分化为肝细胞和胆管细胞, 从而达到再生肝组 织结构和功能的目的.在实验性肝癌中, 肝组织出 现HSCs增殖, 转化后的 H S C s可以形成未分化肝 细胞癌、 胆管细胞癌和混合性 肝癌[ 3 1] .如前所述, l n c R NA 能参与维持干细胞的多 能性, 能介入癌基因、 抑癌基因调控通路, 因此开展研究l n c R NA 调控 H S C s激活和肝癌发生机制, 能够为 HC C 的诊断和 预后判断筛选标记物, 并为肝癌治疗提供新的策略 和分子靶点. 4 L n c R N A 与其他肝脏疾病的关系 在其他肝脏疾病的研究中, 也发现l n c R NA 有 着重要的调控作用, O l i v a等[ 3 2] 在对酒精性肝病及慢 性非酒精性肝病的研究中, 通过小鼠动物模型, 利用 D i e t h y l1, 4 d i h y d r o 2, 4, 6, t r i m e t h y l 3, 5 p y r i d i n e d i c a r b o x y l a t e( D D C)诱导MalloryDenkbodies(MD B s ) 小体形成, 基因芯片结果显示, H1 9、 A I R 表 达上调, 而ME G 3表达下调.在MD B s小体形成的 肝细胞组织中, 肿瘤特异性标志类泛素蛋白 F AT 1 0 ( HL A Fa d j a c e n tt r a n s c r i p t1 0) 表达上调, F AT 1 0 表达阳性组织可以观察到癌前结节甚至肿瘤形成; 而喂养S腺苷甲硫胺酸(Sadenosylmethionine,SAM e ) 能够阻止l n c R NA 的改变, 这些研究结果为 肝癌的发生机制研究及酒精性肝病的治疗提供了新 的方向, 有待于进一步研究. 5 小结目前关于l n c R NA 的研究尚处于初步阶段, 已 发现的在肝炎、 肝癌等疾病发生、 发展过程中具有特 征变化的l n c R NA 如表 1 所示, 它们在肝脏疾病中 所扮演的角色和所起的特异性功能尚未明了. 表1与肝脏疾病相关的l n c R N A s T a b1 L n c R N A sa s s o c i a t e dw i t hl i v e rd i s e a s e s L n c RNA G e n o m e s i z e A s s i g n m e n t o fg e n e R e l e a t e dd i s e a s e B i o l o g i c a l f u n c t i o n R e f e r e n c e H1 9 2. 3k b 1 1 p 1 5. 5 HC C, h e p a t i t i sB L o s so f i m p r i n t i n g [ 1 6 1 8, 3 2 ] HO T A I R 21 5 8n t 1 2 q 1 3. 1 3 HC C H i s t o n em o d i f i c a t i o nc o m p l e xs k e l e t o nm o l e c u l e s [ 1 9 2 1 ] ME G 3 1. 6k b 1 4 q 3 2. 2 HC C,A L D,NA F L D A b e r r a n tm e t h y l a t i o no fg e n ep r o m o t e r r e g i o n s [ 2 2 2 3 ] MA L A T 1 80 0 0n t 1 1 q 1 3. 1 HC C R e g u l a t i o no f s e r i n e / a r g i n i n es p l i c i n g [ 2 4 ] f a c t o r sp h o s p h o r y l a t i o n HU L C 5 0 0n t 6 p 2 4. 3 HC C " M i c r o RNA" c h e m i s o r p t i o n [ 2 5 2 7 ] HE I H HC C C e l l c y c l er e g u l a t i o n [ 2 8 ] MV I H HC C A n t i a n g i o g e n e s i s [ 2 9 ] D r e h HC C, h e p a t i t i sB R e g u l a t i o no fg e n ee x p r e s s i o n [ 3 0 ] A I R 5 0 0b p 2 1 q 2 2. 3 HC C,A L D,NA F L D R e g u l a t i o no fg e n ee x p r e s s i o n [ 3 2 ] HC C:H e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ;A L D:A l c o h o l i c l i v e rd i s e a s e ;NA F L D:N o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s e ·3 2 6 · 第二军医大学学报 2 0 1 3年3月, 第3 4卷LncRNA 受到基因组印记的调控, 并与之存在 复杂的网络调控关系,同时l n c R NA 通过表观遗传 机制介导了数量众多的编码基因调控, 也通过转录、 转录 后调控等方面调控众多的病理生理过程. L n c R NA 功能复杂多样, 既存在促进肝脏疾病发生 发展的促 进因子,也存在控制疾病发展的抑制因子, 相信随着l n c R NA 与肝脏疾病发生、 发展关系的 阐明, l n c R NA 将可能作为肝脏疾病的分子标记物 或治疗靶点, 为肝脏疾病的诊断和治疗提供新的契 机. 6 利益冲突 所有作者声明本文不涉及任何利益冲突. [ 参考文献] [ 1 ] O k a z a k iY, F u r u n oM, K a s u k a w aT, A d a c h i J , B o n oH, K o n d oS, e ta l . A n a l y s i so ft h e m o u s et r a n s c r i p t o m e b a s e do nf u n c t i o n a la n n o t a t i o no f6 0, 7 7 0f u l l l e n g t h c D NA s [ J ] . N a t u r e , 2 0 0 2, 4 2 0: 5 6 3 5 7 3. [ 2 ] L e eJT. E p i g e n e t i c r e g u l a t i o nb y l o n gn o n c o d i n gR NA s [ J ] . S c i e n c e , 2 0 1 2, 3 3 8: 1 4 3 5 1 4 3 9. [ 3 ] G u t t m a nM, R i n nJL. M o d u l a r r e g u l a t o r yp r i n c i p l e so f l a r g en o n c o d i n g R NA s[ J] . N a t u r e , 2 0 1 2, 4 8 2: 3 3 9 3 4 6. [ 4 ] P o n t i n gCP, O l i v e rPL, R e i k W. E v o l u t i o na n df u n c t i o n so f l o n gn o n c o d i n gR NA s [ J ] . C e l l , 2 0 0 9, 1 3 6: 6 2 9 6 4 1. [ 5 ] W a n gKC, C h a n gH Y. M o l e c u l a rm e c h a n i s m so f l o n g n o n c o d i n gR NA s [ J ] . M o lC e l l , 2 0 1 1, 4 3: 9 0 4 9 1 4. [ 6 ] C l a r k M B, M a t t i c kJS. L o n gn o n c o d i n gR NA s i nc e l l b i o l o g y [ J ] . S e m i nC e l lD e vB i o l , 2 0 1 1, 2 2: 3 6 6 3 7 6. [ 7 ] C h e nL L, C a r m i c h a e lG G. D e c o d i n gt h ef u n c t i o no f n u c l e a r l o n gn o n c o d i n gR NA s[ J ] . C u r rO p i nC e l lB i o l , 2 0 1 0, 2 2: 3 5 7 3 6 4. [ 8 ] F e j e s T o t hK, S o t i r o v aV, S a c h i d a n a n d a m R, A s s a fG, H a n n o n G J , K a p r a n o v P, e ta l . P o s t t r a n s c r i p t i o n a l p r o c e s s i n gg e n e r a t e sad i v e r s i t yo f 5 ′ m o d i f i e d l o n ga n d s h o r tR NA s [ J ] . N a t u r e , 2 0 0 9, 4 5 7: 1 0 2 8 1 0 3 2. [ 9 ] K n o w l i n gS,M o r r i sK V. N o n c o d i n gR NAa n da n t i s e n s eR NA. N a t u r e ' s t r a s ho r t r e a s u r e ?[ J ] . B i o c h i m i e , 2 0 1 1, 9 3: 1 9 2 2 1 9 2 7. [ 1 0 ]P a nYF, F e n gL, Z h a n gX Q, S o n gLJ , L i a n gH X, L i ZQ, e t a l . R o l eo f l o n gn o n c o d i n gR NA s i ng e n e r e g u l a t i o na n do n c o g e n e s i s[ J ] . C h i n M e dJ( E n g l ) , 2 0 1 1, 1 2 4: 2 3 7 8 2 3 8 3. [ 1 1 ]R t h e rS , M e i s t e rG. S m a l lR NA sd e r i v e df r o ml o n g e r n o n c o d i n gR NA s [ J ] . B i o c h i m i e , 2 0 1 1, 9 3: 1 9 0 5 1 9 1 5. [ 1 2 ]G o n gC, M a q u a tLE. " A l u " s t r i o u sl o n gn c R NA sa n d t h e i r r o l e s i ns h o r t e n i n gmR NAh a l f l i v e s [ J ] . C e l lC y c l e , 2 0 1 1, 1 0: 1 8 8 2 1 8 8 3. [ 1 3 ]WuX, B r e w e rG. T h er e g u l a t i o no fmR NAs t a b i l i t yi n m a mm a l i a nc e l l s : 2. 0 [ J ] . G e n e , 2 0 1 2, 5 0 0: 1 0 2 1. [ 1 4 ]S i d h uS ,G i c q u e lC, B a m b a c hCP,C a m p b e l lP,M a g a r e yC, R o b i n s o nBG, e t a l . C l i n i c a l a n dm o l e c u l a r a s p e c t s o f a d r e n o c o r t i c a lt u m o u r i g e n e s i s[ J] .AN Z J S u r g , 2 0 0 3, 7 3: 7 2 7 7 3 8. [ 1 5 ]C o u r tF, B a n i o lM,H a g e g eH, P e t i tJS , L e l a y T a h a M N, C a r b o n e l lF, e t a l . L o n g -r a n g e c h r o m a t i n i n t e r a c t i o n sa t t h em o u s e I g f 2 / H 1 9l o c u sr e v e a l an o v e lp a t e r n a l l ye x p r e s s e dl o n gn o n c o d i n g R NA[ J] . N u c l e i c A c i d sR e s , 2 0 1 1, 3 9: 5 8 9 3 5 9 0 6. [ 1 6 ]M a t o u kIJ , D e g r o o tN, M e z a nS , A y e s hS, A b u l a iR, H o c h b e r gA, e t a l . T h eH 1 9n o n c o d i n gR NAi se s s e n t i a l f o rh u m a nt u m o rg r o w t h[ J ] . P L o S O n e , 2 0 0 7, 2: e 8 4 5. [ 1 7 ]Y o s h i m i z uT, M i r o g l i oA, R i p o c h e M, G a b o r yA, V e r m u c c iM, R i c c i oA, e t a l . T h eH1 9l o c u sa c t s i nv i v oa s at u m o r s u p p r e s s o r [ J ] . P r o cN a t lA c a dS c iU S A, 2 0 0 8, 1 0 5: 1 2 4 1 7 1 2 4 2 2. [ 1 8 ]M a t o u kIJ , M e z a nS , M i z r a h iA, O h a n aP, A b u l a iR, F e l i gY, e t a l . T h eo n c o f e t a lH 1 9R NAc o n n e c t i o n : h y p o x i a , p 5 3a n dc a n c e r[ J ] . B i o c h i mB i o p h y sA c t a , 2 0 1 0, 1 8 0 3: 4 4 3 4 5 1. [ 1 9 ]Y a n gZ, Z h o uL, WuL M, L a iM C, X i eH Y, Z h a n gF, e ta l . O v e r e x p r e s s i o n o fl o n g n o n c o d i n g R NA HO TA I Rp r e d i c t s t u m o r r e c u r r e n c e i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m ap a t i e n t sf o l l o w i n gl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n[ J ] . A n n S u r gO n c o l , 2 0 1 1, 1 8: 1 2 4 3 1 2 5 0. [ 2 0 ]K o g oR, S h i m a m u r aT, M i m o r iK, K a w a h a r aK, I m o t o S , S u d oT, e t a l . L o n gn o n c o d i n gR NA HO TA I Rr e g u l a t e sp o l y c o m b d e p e n d e n t c h r o m a t i nm o d i f i c a t i o na n d i s a s s o c i a t e d w i t h p o o r p r o g n o s i si n c o l o r e c t a lc a n c e r s [ J ] . C a n c e rR e s , 2 0 1 1, 7 1: 6 3 2 0 6 3 2 6. [ 2 1 ]C h uC, Q uK, Z h o n gFL, A r t a n d i SE, C h a n gH Y. G e n o m i cm a p so f l i n c R NAo c c u p a n c yr e v e a lp r i n c i p l e so f R NA c h r o m a t i ni n t e r a c t i o n s[ J] . M o lC e l l , 2 0 1 1, 4 4: 6 6 7 6 7 8. [ 2 2 ]Z h a n gX, R i c eK, W a n gY, C h e n W, Z h o n gY, N a k a y a m aY, e t a l . M a t e r n a l l ye x p r e s s e dg e n e3( ME G 3 ) n o n c o d i n gr i b o n u c l e i ca c i d : i s o f o r m s t r u c t u r e , e x p r e s s i o n , a n df u n c t i o n s [ J ] . E n d o c r i n o l o g y , 2 0 1 0, 1 5 1: 9 3 9 9 4 7. [ 2 3 ]B r a c o n iC, K o g u r e T, V a l e r iN, H u a n g N, N u o v o G, C o s t i n e a nS , e ta l . M i c r o R NA 2 9c a nr e g u l a t ee x p r e s 第3期. 林培艺, 等. 长链非编码 RNA 在肝脏疾病中的研究进展 ·3 2 7 · s i o no f t h e l o n gn o n c o d i n gR NAg e n eME G 3i nh e p a t o c e l l u l a rc a n c e r [ J ] . O n c o g e n e , 2 0 1 1, 3 0: 4 7 5 0 4 7 5 6. [ 2 4 ]L a iM C, Y a n gZ, Z h o uL, Z h o uQ Q, X i eH Y, Z h a n g F, e t a l . L o n gn o n c o d i n gR NA MA L A T 1o v e r e x p r e s s i o np r e d i c t st u m o rr e c u r r e n c eo fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aa f t e rl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n[ J ] . M e dO n c o l , 2 0 1 2, 2 9: 1 8 1 0 1 8 1 6. [ 2 5 ]P a n z i t tK, T s c h e r n a t s c h M M, G u e l l yC, M o u s t a f aT, S t r a d n e rM, S t r o h m a i e rH M, e ta l . C h a r a c t e r i z a t i o no f HU L C, an o v e l g e n ew i t hs t r i k i n gu p r e g u l a t i o n i nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a , a sn o n c o d i n gR NA[ J ] . G a s t r o e n t e r o l o g y , 2 0 0 7, 1 3 2: 3 3 0 3 4 2. [ 2 6 ]M a t o u kI J , A b b a s i I , H o c h b e r gA, G a l u nE, D w e i kH, A k k a w iM. H i g h l yu p r e g u l a t e di nl i v e rc a n c e rn o n c o d i n gR NAi so v e r e x p r e s s e di nh e p a t i cc o l o r e c t a lm e t a s t a s i s [ J ] . E u rJG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l , 2 0 0 9, 2 1: 6 8 8 6 9 2. [ 2 7 ]W a n gJ , L i uX, WuH, N iP, G uZ, Q i a oY, e ta l . C R E B u p r e g u l a t e sl o n gn o n c o d i n gR NA, HU L Ce x p r e s s i o n t h r o u g hi n t e r a c t i o nw i t hm i c r o R NA 3 7 2i nl i v e rc a n c e r [ J ] . N u c l e i cA c i d sR e s , 2 0 1 0, 3 8: 5 3 6 6 5 3 8 3. [ 2 8 ]Y a n gF, Z h a n gL, H u oXS, Y u a nJH, X uD, Y u a nS X, e t a l . L o n gn o n c o d i n gR NAh i g he x p r e s s i o n i nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m af a c i l i t a t e st u m o rg r o w t ht h r o u g h e n h a n c e ro f z w s t eh o m o l o g2i nh u m a n s [ J ] . H e p a t o l o g y , 2 0 1 1, 5 4: 1 6 7 9 1 6 8 9. [ 2 9 ]Y u a nSX, Y a n gF, Y a n gY, T a oQ F, Z h a n gJ , H u a n g G, e ta l . L o n gn o n c o d i n gR NAa s s o c i a t e d w i t h m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o ni nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ap r o m o t e s a n g i o g e n e s i sa n ds e r v e s a s ap r e d i c t o r f o rh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m ap a t i e n t s ' p o o rr e c u r r e n c e f r e es u r v i v a la f t e r h e p a t e c t o m y [ J ] . H e p a t o l o t y , 2 0 1 2, 5 6: 2 2 3 1 2 2 4 1. [ 3 0 ]H u a n gJF, G u oYJ , Z h a oC X, Y u a nSX, W a n g Y, T a n gG N, e ta l . HB x r e l a t e dl n c R NA D r e hi n h i b i t s h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m am e t a s t a s i sb y t a r g e t i n g t h e i n t e r m e d i a t ef i l a m e n tp r o t e i nv i m e n t i n[ J ] . H e p a t o l o g y , 2 0 1 2, D e c1 2. [ E p u ba h e a do fp r i n t ] [ 3 1 ]G e r m a i nL, N o ё lM, G o u r d e a u H, M a r c e a u N. P r o m o t i o no fg r o w t ha n dd i f f e r e n t i a t i o no fr a td u c t u l a ro v a l c e l l s i np r i m a r yc u l t u r e [ J ] . C a n c e rR e s , 1 9 8 8, 4 8: 3 6 8 3 7 8. [ 3 2 ]O l i v aJ , B a r d a g G o r c eF, F r e n c hBA, L i J , F r e n c hSW. T h er e g u l a t i o no fn o n c o d i n g R NA e x p r e s s i o ni nt h e l i v e ro fm i c e f e dD D C[ J ] . E x pM o l P a t h o l , 2 0 0 9, 8 7: 1 2 1 9. [ 本文编辑] 孙 檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪 岩 ·读者·作者·编者· 数值的修约规则 对某一表示测量结果的数值, 根据保留位数的要求, 将多余的数字进行取舍, 按照一定的规则, 选取一个近似数来代替原 来的数, 这一过程称为数值修约.数值修约时应注意遵循以下规则: ( 1 ) 拟舍弃数字的最左一位数字小于5时, 则舍去, 即保留的各位数字不变.如将1 2. 1 4 98修约到一位小数, 则得1 2. 1. ( 2 ) 拟舍弃数字的最左一位数字大于5; 或者是5, 而其后跟有并非全部为0的数字时, 则进一, 即保留的末位数字加1.如将1 2 6 8修约到 "百 "数位, 得1 3*1 0 2 或1 3 0 0; 将1. 0 5 00 1修约到一位小数, 得1. 1. ( 3 ) 拟舍弃数字的最左一位数字为5, 而右面无数字或皆为0时, 若所保留的末位数字为奇数( 1, 3, 5, 7, 9) 则进一, 为偶数 ( 2, 4, 6, 8, 0 ) 则舍弃.如将1. 0 5 0修约到一位小数, 得1. 0; 而将1. 1 5修约到一位小数, 则得1. 2. ( 4 ) 负数修约时, 先将它的绝对值按上述3条规定进行修约, 然后在修约值前面加上负号. ( 5 ) 拟修约数字应在确定修约位数后一次修约获得结果, 而不得连续修约.
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·3 2 2 · 第二军医大学学报 2 0 1 3年3月第3 4卷第3期http: / / www. a j s mm u. c n A c a d e m i cJ o u r n a l o fS e c o n dM i l i t a r yM e d i c a lU n i v e r s i t y ,M a r . 2 0 1 3,V o l . 3 4,N o . 3 D O I : 1 0. 3 7 2 4 / S P. J . 1 0 0 8. 2 0 1 3. 0 0 3 2 2 ·综述· 长链非编码 R N A在肝脏疾病中的研究进展 林培艺, 翁明哲, 汤朝晖 上海交通大学医学院附属新华医院普通外科, 上海 2 0 0 0 9 2 [ 摘要] 长链非编码 R NA( l o n gn o n c o d i n gR NA, l n c R NA) 是一类长度超过2 0 0个核苷酸的非编码 R NA 分子, 无蛋白质 编码功能, 以RNA 形式在表观遗传学、 转录及转录后等多种水平调控基因表达, 在病理生理过程中起着重要的调节作用.近 期研究证据显示, 原发性肝癌等肝脏疾病中有多种l n c R NA 表达水平发生了变化, 并在肝癌发生、 发展及预后中起着重要的调 控作用, 本文主要就l n c R NA 在原发性肝癌等肝脏疾病中的机制研究作一综述. [ 关键词] 长链非编码 R NA; 肝细胞癌; 乙型肝炎; 肝再生 [ 中图分类号] R5 7 5 [ 文献标志码] A [ 文章编号] 0 2 5 8 8 7 9 X( 2 0 1 3 ) 0 3 0 3 2 2 0 6 L o n gn o n c o d i n gR N A s i nl i v e rd i s e a s e s : r e c e n tp r o g r e s s L I NP e i y i,WE NG M i n g z h e , TANGZ h a o h u i D e p a r t m e n to fG e n e r a lS u r g e r y , X i n h u aH o s p i t a l , S h a n g h a i J i a o t o n gU n i v e r s i t yS c h o o l o fM e d i c i n e , S h a n g h a i 2 0 0 0 9 2, C h i n a [ 收稿日期] 2 0 1 3 0 1 1 3 [ 接受日期] 2 0 1 3 0 2 2 0 [ 作者简介] 林培艺, 硕士生. E m i a l : t z h 1 2 3 6@1 6 3. c o m 通信作者( C o r r e s p o n d i n ga u t h o r ) . T e l : 0 2 1 2 5 0 7 8 9 9 9 7 9 0 5, E m a i l : t a n g z h a o h u i @y a h o o . c o m [ A b s t r a c t ] L o n gn o n c o d i n gR NA s( l n c R NA s ) a r eR NAt r a n s c r i p t s l o n g e rt h a n2 0 0n tw i t hn op r o t e i nc o d i n gc a p a c i t y . L n c R NA sr e g u l a t eg e n e e x p r e s s i o na t t h e e p i g e n e t i c , t r a n s c r i p t i o n a l a n dp o s t t r a n s c r i p t i o n a l l e v e l s , a n d t h e ya r ed e e p l y i n v o l v e d i nb i o l o g i c a la n dp a t h o l o g i c a lc h a n g e s .R e c e n te v i d e n c e sh a v es h o w nc h a n g e de x p r e s s i o no fl n c R NA si nv i r a lh e p a t i t i sa n d h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a , a n dt h a t t h e yp l a yi m p o r t a n tr o l e s i nt h ed e v e l o p m e n t , p r o g r e s s i o na n dp r o g n o s i so fh e p a t i cc a n c e r . T h i sr e v i e wf o c u s e so nt h em e c h a n i s mo f l n c R NA s i nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aa n do t h e r l i v e rd i s e a s e s . [ K e yw o r d s ] l o n gn o n c o d i n gR NA s ; h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ; h e p a t i t i sB; l i v e r r e g e n e r a t i o n [ A c a dJS e cM i lM e dU n i v , 2 0 1 3, 3 4 ( 3 ) : 3 2 2 3 2 7 ] 近年来, 人们在对小鼠全长c D NA 文库大规模 测序中发现一类新的转录物— — —长链非编码 R NA ( l o n gn o n c o d i n gR NA, l n c R NA) , 引起了专家学者 的极大关注[ 1] .L n c R NA 长度大于 2 0 0个核苷酸, 无蛋白质编码功能, 在真核细胞基因组中被普遍转 录.越来越多的研究发现, 相比微小 R NA( m i c r o R NA,m i R NA) , 在细胞内转录比例 更高的l n c R NA 同样具有极其复杂而重要的生物学功能, 可在多个 水平调控基因的表达, 在胚胎发育、 细胞分化、 疾病 及肿瘤的发生过程中都起着重要作用[ 2 4 ] .目前大 多数l n c R NA 已被分类, 但是其功能研究仍有待深 入.本文在简要介绍 l n c R NA 基本概念的基础上, 结合当前研究成果, 就l n c R NA 在原发性肝癌等肝 脏疾病中的机制研究作一综述. 1 L n c R N A的产生及其作用机制 L n c R NA 在真核细胞基因组中普遍表达, 多由 R NA 聚合酶Ⅱ转录, 占非编码RNA( n o n c o d i n g R NA, n c R NA) 的8 0% 左右, 具有 5 ′ 帽和多聚腺苷 酸尾.根据l n c R NA 在基因组中与蛋白质编码基因 的相对 位置, 可分为5类:正义l n c R NA、 反义l n c R NA、 双向l n c R NA、 基因内l n c R NA 和基因间l n c R NA [ 4] .根据l n c R NA 的功能, 还可将其分为信号 分子( s i g n a lm o l e c u l e ) 、 诱饵分子( d e c o ym o l e c u l e ) 、 引导 分子(guidemolecule) 和骨架分子(scaffoldmolecule)等4类[ 5] . 目前对于l n c R NA 的来源尚不十分清楚, P o n t i n g等[ 4] 认为其可能来源于以下途径: ( 1) 在早期进 化时由蛋白质编码基因的开放阅读框发生突变、 基 因结构中断而成; ( 2) 由染色质重排, 导致两个原本 距离较远的非转录片段串联到一起而成; ( 3) 非编码 基因通过反移位产生; ( 4 ) 由局部的串联复制子产生 邻近的非编码 R NA; ( 5) 基因中插入一个转座成分 而产生有功能的非编码 R NA. 第3期. 林培艺, 等. 长链非编码 RNA 在肝脏疾病中的研究进展 ·3 2 3 · 最近研究发现, l n c R NA 具有广泛的 生物学功能, 包括染色体剂量补偿效应、 基因组印记、 染色质 修饰与重塑、 X 染色体沉默、 转录激活、 转录干扰、 转 录后调控、 细胞内物质转运、 调节原癌基因活化、 干 细胞重新编程等重要生命活动过程[ 6] . 真核细胞l n c R NA 可通过以下途径调控基因表 达: ( 1 ) 作为转录调控因子或共调控因子上调或下调 基因的表达; ( 2) 通过调控 D NA 甲基化或组蛋白修 饰、 染色质重构使基因沉默或激活[ 7] ; ( 3) 通过与蛋 白编码基因的转录本形成互补双链, 进一步在 D i c e r 酶作用下产生内源性的s i R NA, 调控基因的表达水 平; ( 4 ) 作为 m i R NA、 P i w i相互作用 R NA( P i w i i n t e r a c t i n gR NA, p i R NA) 等非编码 R NA 的前体,间 接调控基因的表达; ( 5) 通过结合到特定蛋白质上, l n c R NA 转录本能够调节相应蛋白的活性和改变该 蛋白的胞质定位[ 8] 等.研究认为, l n c R NA 基因表达 的调控主要包括表观遗传水平、 转录水平及转录后 水平等3个层面: 在胚胎发育阶 段, l n c R NA 通过表观修饰参与基因组印记、 X 染色体沉默以及染色体剂量补偿效 应等重要生命活动, 对于胚胎的正常发育和组织细 胞分化至关重要.L n c R NA 调控表观遗传的机制包 括组蛋白修饰、 D NA 甲基化和染色质重构等[ 9] . 在转录水平上, l n c R NA 在自身转录时可干扰邻 近基因的表达, 这有赖于l n c R NA 基因与下游蛋白 质编 码基因间的相对位置或序列特征. 上游lncRNA转录时, 可穿过下游靶基因启动子区, 干扰 转录因子 与启动子结合, 从而抑制靶基因的转录. L n c R NA 还可以通过许多机制调节 R NA 聚合酶Ⅱ 的活性, 包括通过干扰起始复合物的形成, 影响启动 子的选择等.此外某些l n c R NA 可作为转录因子的 共激活因子调控基因转录、 募集转录调控因子至靶 基因启动子, 调控靶基因转录以及l n c R NA 与DNA 通过 碱基互补形成三螺旋复合物, 影响靶基因转录[ 1 0] . 在转录后水平调控上, l n c R NA 可被剪切成非编 码小 R NA 发挥调控作用. 研究发现, 非编码小RNA 如miRNA 和p i R NA 等可由成熟l n c R NA 经Dicer酶或 D r o s h a酶剪切加工而成[ 1 1] .此外, 假基 因转录生成的反义l n c R NA 以及天然反义链转录物 ( n a t u r a l a n t i s e n s et r a n s c r i p t ,NAT) 可杂交相应的 mR NA, 形成双链 R NA, 通过 D i c e r酶降解产生内源 性s i R NA, 促进特定 mR NA 降解[ 1 2] .L n c R NA 还 可通过碱基配对与互补 mR NA 形成双链 R NA, 掩蔽mR NA 分子作用位点, 阻止 mR NA 被其他非编 码小 R NA 降解, 增加了其稳定性[ 1 3] . 2 L n c R N A 在原发性肝癌发生发展中的作用 异常的l n c R NA 可能在肿瘤发生中起着重要的 作用, l n c R NA 差异表达于正常组织与其相应不典型 增生的组织及肿瘤中, 而且特异性 l n c R NA 可作为 肿瘤的预测因子.越来越多的证据显示, 原发性肝 癌中多种l n c R NA 表达水平发生了变化, 并具有重 要作用. H1 9是第一个被发现的非编码 R NA 基因, 基 因编 码2. 3k b 的lncRNA.H1 9 位点缺失导致H1 9在多种癌症中高表达, 如肝癌、 转移性肝癌、 食 管癌、 结肠癌和膀胱癌等[ 1 4] .H1 9 基因编码的l n c R NA 高表达于人胚胎阶段, 出生后在大多数器官 组织中表达迅速下降, 在肝癌组织中 H1 9的转录再 次被激活.研究表明, 肝脏中的 H1 9l n c R NA 与其 下游结合区作用靶点血管生成素和成纤维细胞生长 因子 相互作用, 可改变相关基因的表达而诱发肿瘤[ 1 5] .H1 9同时具有癌基因和抑癌基因的功能. 肝癌中 H1 9表达水平高于甲胎蛋白, 相当于癌基因 的作用[ 1 6] , 与甲胎蛋白联合检测可提高早期肝癌的 确诊率.此外, 在肝癌模型中发现, 缺少 H1 9 可促 进肝癌的发生和肿瘤的生长, 显示 H1 9在肝癌中又 有抑 癌基因的作用[ 1 7] . 最新的研究显示, p 5 3、 H I F 1 α和H1 9之间存在相关性, 在体外, H I F 1 α的 过表达和同时抑制p 5 3基因的表达可协同提高肿瘤 细胞 H1 9R NA 水平; 而在体内由 p 5 3突变型细胞 或无p 5 3的肿瘤细胞制备的移植瘤中, H1 9R NA 的 水平显著提高[ 1 8] .因此 H1 9是作为癌基因还是抑 癌基因的差异主要是由于l n c R NA 双功能的自然特 性或可能依不同的背景而定, H1 9准确的功能和生 物学作用仍有待进一步确定. HOX 基因的反义基因间 R NA( HO Xa n t i s e n s e i n t e r g e n i cR NA, HO TA I R) 是一个长度为2. 2k b的 基因, 定位在哺乳动物1 2 q 1 3. 1 3上HOX C 位点, 不 编码任何蛋白质.这个非编码 R NA 在肝癌患者高 表达, 而且可以预测肝移植后肝癌的复发[ 1 9 ] .有研 究表明, HO TA I R 与哺乳动物多梳蛋白抑制性复合 物2 ( p o l y c o m br e p r e s s i v e c o m p l e x2, P R C 2 ) 密切相 关, 多梳蛋白群介导发育过程中控制分化的几千个 基因的转录抑制, 而且在干细胞的多能性及人类癌 ·3 2 4 · 第二军医大学学报 2 0 1 3年3月, 第3 4卷 症中具有一定的作用[ 2 0] .HO TA I R 至少作用于两 个不同的组蛋白修饰复合物.R NA 的5 ′端区连接 P R C 2复合物负责 H3 K 2 7的甲基化, 而3 ′ 区连接组 蛋白赖氨酸去甲基化酶 ( L S D 1) 介导 H3 K 4 m e 2 的 去甲基化, 并作为转录沉默因子的辅抑制 物, 沉默HOXD 位点的转录[ 1 9] .最近 C h u 等[ 2 1] 通过 R NA 纯化染色体分离结合测序技术显示, HO TA I R 与更 广泛的 P R C 2和H3 K 2 7区域连接, 表明 HO TA I R 同染色体相互作用与 P R C 2的重定位和基因沉默相 关. 母系表 达基因3( m a t e r a l l ye x p r e s s e dg e n e3, ME G 3 ) 是第一个被发现有肿瘤抑制功能的lncRNA, 其表达于多种正常组织中.ME G 3 具有 1 0 个外显子组成的单拷贝印记基因, 由于不同的剪接 方式, 到目前为止共发现1 2个ME G 3表型, 均显示 3个明显的二级结构域[ 2 2 ] . 功能上, ME G 3 能与cAMP、 p 5 3等相互作用.ME G 3介导的 p 5 3功能活 化依赖于 ME G 3的二级结构.反过来, ME G 3本身 的表 达受表观遗传学的控制, 在多种癌症类型中ME G 3存在异常 C p G 甲基化.有报道显示, 与正常 肝细胞 比, ME G 3 在肝癌细胞中下调210倍, 增加ME G 3R NA 可降低肝癌细胞的生长, 诱导细胞的凋 亡, m i R 2 9调控 ME G 3 表达并增加 ME G 3 的表达水平[ 2 3 ] .目前, ME G 3在肝癌发生、 发展中的作用还 在研究中. 转移相关肺腺癌转录本1 ( m e t a s t a s i s a s s o c i a t e d l u n ga d e n o c a r c i n o m at r a n s c r i p t1,MA L A T 1) 基因 长度大于7k b.有学者通过定量 R T P C R 方法对9 例肝癌细胞株和1 1 2例肝癌病例( 其中6 0例已获得 肝移植) 进行 MA L A T 1基因表达分析, 发现无论在 癌细胞株还是临床病例中, MA L A T 1 表达均上调, 而且 MA L A T 1高表达病例肝移植后更易复发; 经多 因素分析, MA L A T 1可作为预测肝癌复发的独立预 后因子[ 2 4] .同时, 在HepG2细胞株中抑制MA L A T 1表达能有效地降低肝癌细胞活力、 流动性和侵 袭力, 并增加肝癌细胞对凋亡刺激的敏感性[ 2 4] . MA L A T 1l n c R NA 可通过调节丝氨酸/精氨酸( s e r i n e / a r g i n i n e , S R) 剪接因子的磷酸化使 mR NA 前体 发生不同形式的选择性剪接, 进而影响相应基因的 表达及功能.尽管现有研究初步提示, 阻断 MA L A T 1l n c R NA 表达可作为潜在的肝癌治疗策略, 但 对于其在肝癌的作用机制尚不明确. P a n z i t t等[ 2 5] 在肝细胞癌基因表达的微阵列研 究中发现, 与局灶性结节和肝硬化组织相比, 肝癌组 织中 HU L C( h i g h l yu p r e g u l a t e di nl i v e rc a n c e r ) 是 上调表达最高的转录本, 它是首个被发现在肝细胞 癌胞质中过表达的l n c R NA, 由染色体6 p 2 4. 3转录 得到, 全长 5 0 0n t .除肝癌外,HU L C 也在结直肠 癌肝 转移及肝细胞癌细胞系中高表达[ 2 6] . W a n g 等[ 2 7] 阐述了HU L C 在肝癌细胞中上调的机制及HU L C 可能的作用机制, 发现位于核心启动子区的 c AMP 反应元件结合蛋白( c AMPr e s p o n s ee l e m e n t b i n d i n gp r o t e i n ,C R E B) 结合位点及PKA 途径在HU L C 上调中具有重要作用.HU L C 能下调包括 m i R 3 7 2在内的一系列miRNA 的活动.m i R 3 7 2 的抑制导致对其靶基因环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶 P R KA C B翻译的阻遏 减少, 而PRKA C B 的翻译产物激酶以 C R E B 为作用靶点.C R E B 被激活后, 通 过在 HU L C 启动子区保持染色质结构开放, 使HU L C 转录增加.过表达的 m i R 3 7 2能减少 C R E B 与启动子结合, 导致组蛋白编码发生变化, 如脱乙酰 或甲基化. 孙树汉教授课题组[ 2 8 ] 运用l n c R NA 芯片对病毒 性肝炎的肝癌组织和癌旁组织中的l n c R NA 表达谱 进行 了比较, 发现了在癌组织中特异高表达的lncRNA( l n c R NA HE I H) .通过基因共表达网络图及 临床数据进行关联分析发现l n c R NA HE I H 的表达水平可以作为患者生存时间的预测标志, 并 且与癌症的复发有较高的相关性. l n c R NA HE I H 的功能研究提示它在细胞周期调控中起重要作用, R NA 免疫共沉淀和 CH I P 等实验提示它可能通过 与EZH2结合来招募P R C 2, 进而抑制下游靶基因的 表达从而发挥其调控功能.这些结果表明l n c R NA HE I H 有可能在肝癌发生过程中起着重要的 调控"枢纽" 作用. 另有研究发现lncRNA MV I H ( l n c R NA a s s o c i a t e d w i t h m i c r o v a s c u l a ri n v a s i o ni n HC C) 在肝癌组织中过表达, 通过2 1 5例肝癌患者临 床资料研究提示高表达的l n c R NA 与微血管侵犯、 肝内 转移和预后差等密切相关, 动物实验提示MV I H 能够促进肿瘤血管生成, 抑制磷酸甘油酸激 酶1 ( p h o s p h o g l y c e r a t ek i n a s e1, P GK 1 ) 分泌[ 2 9] . 3 L n c R N A 与病毒型肝癌及肝再生的关系 原发性肝癌( h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a , HC C) 是 世界上最常见的恶性肿瘤之一, 大多数肝癌患者都 合并有慢性乙型肝炎, 乙型肝炎病毒( h e p a t i t i sBv i 第3期. 林培艺, 等. 长链非编码 RNA 在肝脏疾病中的研究进展 ·3 2 5 · r u s , HB V) 分布区域与肝癌的高发区基本一致.慢 性乙型肝炎是肝癌发生、 发展最重要的病因之一, 肝炎、 肝炎后肝硬化、 肝癌被称为肝癌发展的三部曲. HB V 相关肝癌的发生、 发展研究表明, HB V 通过直 接或者间接途径对宿主肝细胞的信号转导及细胞周 期等方面具有调控功能, l n c R NA 在肝癌发展过程的 调控网络中也起着重要的作用. 通过对乙肝病毒自身表达的 HB x蛋白和肝脏 组织中的l n c R NA 关联的研究, H u a n g等[ 3 0 ] 首次发 现了能够抑制肝癌转移的新l n c R NA D r e h, 在HB x 转基 因小鼠中lncRNA D r e h 表达显著下调. 对lncRNA D r e h深入的功能分析发现其能抑制肝癌细 胞的增殖和迁移, l n c R NA D r e h 能结合中间丝蛋白 并抑制其表达, 通过改变细胞骨架结构和形态阻止 肝癌细胞的转移.临床资料提示, l n c R NA 高表达的 肝癌患者复发率低, 生存期相对延长. 肝癌的发生是一个多因素协同作用的过程, 这 个过程中包括病毒感染、 致癌物等对肝脏反复持续 损伤所导致的肝脏异常再生, 在肝再生过程中, 因为 癌基因激活、 抑癌基因的失活, 使肝再生的 异常启动、 激活, 凋亡和增殖调节失控, 最后导致肝癌的发 生.在慢性乙型肝炎活动期, 肝细胞再生需要动员、 激活肝干细胞( h e p a t i cs t e mc e l l s , H S C s ) 并增殖, 进 一步分化为肝细胞和胆管细胞, 从而达到再生肝组 织结构和功能的目的.在实验性肝癌中, 肝组织出 现HSCs增殖, 转化后的 H S C s可以形成未分化肝 细胞癌、 胆管细胞癌和混合性 肝癌[ 3 1] .如前所述, l n c R NA 能参与维持干细胞的多 能性, 能介入癌基因、 抑癌基因调控通路, 因此开展研究l n c R NA 调控 H S C s激活和肝癌发生机制, 能够为 HC C 的诊断和 预后判断筛选标记物, 并为肝癌治疗提供新的策略 和分子靶点. 4 L n c R N A 与其他肝脏疾病的关系 在其他肝脏疾病的研究中, 也发现l n c R NA 有 着重要的调控作用, O l i v a等[ 3 2] 在对酒精性肝病及慢 性非酒精性肝病的研究中, 通过小鼠动物模型, 利用 D i e t h y l1, 4 d i h y d r o 2, 4, 6, t r i m e t h y l 3, 5 p y r i d i n e d i c a r b o x y l a t e( D D C)诱导MalloryDenkbodies(MD B s ) 小体形成, 基因芯片结果显示, H1 9、 A I R 表 达上调, 而ME G 3表达下调.在MD B s小体形成的 肝细胞组织中, 肿瘤特异性标志类泛素蛋白 F AT 1 0 ( HL A Fa d j a c e n tt r a n s c r i p t1 0) 表达上调, F AT 1 0 表达阳性组织可以观察到癌前结节甚至肿瘤形成; 而喂养S腺苷甲硫胺酸(Sadenosylmethionine,SAM e ) 能够阻止l n c R NA 的改变, 这些研究结果为 肝癌的发生机制研究及酒精性肝病的治疗提供了新 的方向, 有待于进一步研究. 5 小结目前关于l n c R NA 的研究尚处于初步阶段, 已 发现的在肝炎、 肝癌等疾病发生、 发展过程中具有特 征变化的l n c R NA 如表 1 所示, 它们在肝脏疾病中 所扮演的角色和所起的特异性功能尚未明了. 表1与肝脏疾病相关的l n c R N A s T a b1 L n c R N A sa s s o c i a t e dw i t hl i v e rd i s e a s e s L n c RNA G e n o m e s i z e A s s i g n m e n t o fg e n e R e l e a t e dd i s e a s e B i o l o g i c a l f u n c t i o n R e f e r e n c e H1 9 2. 3k b 1 1 p 1 5. 5 HC C, h e p a t i t i sB L o s so f i m p r i n t i n g [ 1 6 1 8, 3 2 ] HO T A I R 21 5 8n t 1 2 q 1 3. 1 3 HC C H i s t o n em o d i f i c a t i o nc o m p l e xs k e l e t o nm o l e c u l e s [ 1 9 2 1 ] ME G 3 1. 6k b 1 4 q 3 2. 2 HC C,A L D,NA F L D A b e r r a n tm e t h y l a t i o no fg e n ep r o m o t e r r e g i o n s [ 2 2 2 3 ] MA L A T 1 80 0 0n t 1 1 q 1 3. 1 HC C R e g u l a t i o no f s e r i n e / a r g i n i n es p l i c i n g [ 2 4 ] f a c t o r sp h o s p h o r y l a t i o n HU L C 5 0 0n t 6 p 2 4. 3 HC C " M i c r o RNA" c h e m i s o r p t i o n [ 2 5 2 7 ] HE I H HC C C e l l c y c l er e g u l a t i o n [ 2 8 ] MV I H HC C A n t i a n g i o g e n e s i s [ 2 9 ] D r e h HC C, h e p a t i t i sB R e g u l a t i o no fg e n ee x p r e s s i o n [ 3 0 ] A I R 5 0 0b p 2 1 q 2 2. 3 HC C,A L D,NA F L D R e g u l a t i o no fg e n ee x p r e s s i o n [ 3 2 ] HC C:H e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ;A L D:A l c o h o l i c l i v e rd i s e a s e ;NA F L D:N o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s e ·3 2 6 · 第二军医大学学报 2 0 1 3年3月, 第3 4卷LncRNA 受到基因组印记的调控, 并与之存在 复杂的网络调控关系,同时l n c R NA 通过表观遗传 机制介导了数量众多的编码基因调控, 也通过转录、 转录 后调控等方面调控众多的病理生理过程. L n c R NA 功能复杂多样, 既存在促进肝脏疾病发生 发展的促 进因子,也存在控制疾病发展的抑制因子, 相信随着l n c R NA 与肝脏疾病发生、 发展关系的 阐明, l n c R NA 将可能作为肝脏疾病的分子标记物 或治疗靶点, 为肝脏疾病的诊断和治疗提供新的契 机. 6 利益冲突 所有作者声明本文不涉及任何利益冲突. [ 参考文献] [ 1 ] O k a z a k iY, F u r u n oM, K a s u k a w aT, A d a c h i J , B o n oH, K o n d oS, e ta l . A n a l y s i so ft h e m o u s et r a n s c r i p t o m e b a s e do nf u n c t i o n a la n n o t a t i o no f6 0, 7 7 0f u l l l e n g t h c D NA s [ J ] . N a t u r e , 2 0 0 2, 4 2 0: 5 6 3 5 7 3. [ 2 ] L e eJT. E p i g e n e t i c r e g u l a t i o nb y l o n gn o n c o d i n gR NA s [ J ] . S c i e n c e , 2 0 1 2, 3 3 8: 1 4 3 5 1 4 3 9. [ 3 ] G u t t m a nM, R i n nJL. M o d u l a r r e g u l a t o r yp r i n c i p l e so f l a r g en o n c o d i n g R NA s[ J] . N a t u r e , 2 0 1 2, 4 8 2: 3 3 9 3 4 6. [ 4 ] P o n t i n gCP, O l i v e rPL, R e i k W. E v o l u t i o na n df u n c t i o n so f l o n gn o n c o d i n gR NA s [ J ] . C e l l , 2 0 0 9, 1 3 6: 6 2 9 6 4 1. [ 5 ] W a n gKC, C h a n gH Y. M o l e c u l a rm e c h a n i s m so f l o n g n o n c o d i n gR NA s [ J ] . M o lC e l l , 2 0 1 1, 4 3: 9 0 4 9 1 4. [ 6 ] C l a r k M B, M a t t i c kJS. L o n gn o n c o d i n gR NA s i nc e l l b i o l o g y [ J ] . S e m i nC e l lD e vB i o l , 2 0 1 1, 2 2: 3 6 6 3 7 6. [ 7 ] C h e nL L, C a r m i c h a e lG G. D e c o d i n gt h ef u n c t i o no f n u c l e a r l o n gn o n c o d i n gR NA s[ J ] . C u r rO p i nC e l lB i o l , 2 0 1 0, 2 2: 3 5 7 3 6 4. [ 8 ] F e j e s T o t hK, S o t i r o v aV, S a c h i d a n a n d a m R, A s s a fG, H a n n o n G J , K a p r a n o v P, e ta l . P o s t t r a n s c r i p t i o n a l p r o c e s s i n gg e n e r a t e sad i v e r s i t yo f 5 ′ m o d i f i e d l o n ga n d s h o r tR NA s [ J ] . N a t u r e , 2 0 0 9, 4 5 7: 1 0 2 8 1 0 3 2. [ 9 ] K n o w l i n gS,M o r r i sK V. N o n c o d i n gR NAa n da n t i s e n s eR NA. N a t u r e ' s t r a s ho r t r e a s u r e ?[ J ] . B i o c h i m i e , 2 0 1 1, 9 3: 1 9 2 2 1 9 2 7. [ 1 0 ]P a nYF, F e n gL, Z h a n gX Q, S o n gLJ , L i a n gH X, L i ZQ, e t a l . R o l eo f l o n gn o n c o d i n gR NA s i ng e n e r e g u l a t i o na n do n c o g e n e s i s[ J ] . C h i n M e dJ( E n g l ) , 2 0 1 1, 1 2 4: 2 3 7 8 2 3 8 3. [ 1 1 ]R t h e rS , M e i s t e rG. S m a l lR NA sd e r i v e df r o ml o n g e r n o n c o d i n gR NA s [ J ] . B i o c h i m i e , 2 0 1 1, 9 3: 1 9 0 5 1 9 1 5. [ 1 2 ]G o n gC, M a q u a tLE. " A l u " s t r i o u sl o n gn c R NA sa n d t h e i r r o l e s i ns h o r t e n i n gmR NAh a l f l i v e s [ J ] . C e l lC y c l e , 2 0 1 1, 1 0: 1 8 8 2 1 8 8 3. [ 1 3 ]WuX, B r e w e rG. T h er e g u l a t i o no fmR NAs t a b i l i t yi n m a mm a l i a nc e l l s : 2. 0 [ J ] . G e n e , 2 0 1 2, 5 0 0: 1 0 2 1. [ 1 4 ]S i d h uS ,G i c q u e lC, B a m b a c hCP,C a m p b e l lP,M a g a r e yC, R o b i n s o nBG, e t a l . C l i n i c a l a n dm o l e c u l a r a s p e c t s o f a d r e n o c o r t i c a lt u m o u r i g e n e s i s[ J] .AN Z J S u r g , 2 0 0 3, 7 3: 7 2 7 7 3 8. [ 1 5 ]C o u r tF, B a n i o lM,H a g e g eH, P e t i tJS , L e l a y T a h a M N, C a r b o n e l lF, e t a l . L o n g -r a n g e c h r o m a t i n i n t e r a c t i o n sa t t h em o u s e I g f 2 / H 1 9l o c u sr e v e a l an o v e lp a t e r n a l l ye x p r e s s e dl o n gn o n c o d i n g R NA[ J] . N u c l e i c A c i d sR e s , 2 0 1 1, 3 9: 5 8 9 3 5 9 0 6. [ 1 6 ]M a t o u kIJ , D e g r o o tN, M e z a nS , A y e s hS, A b u l a iR, H o c h b e r gA, e t a l . T h eH 1 9n o n c o d i n gR NAi se s s e n t i a l f o rh u m a nt u m o rg r o w t h[ J ] . P L o S O n e , 2 0 0 7, 2: e 8 4 5. [ 1 7 ]Y o s h i m i z uT, M i r o g l i oA, R i p o c h e M, G a b o r yA, V e r m u c c iM, R i c c i oA, e t a l . T h eH1 9l o c u sa c t s i nv i v oa s at u m o r s u p p r e s s o r [ J ] . P r o cN a t lA c a dS c iU S A, 2 0 0 8, 1 0 5: 1 2 4 1 7 1 2 4 2 2. [ 1 8 ]M a t o u kIJ , M e z a nS , M i z r a h iA, O h a n aP, A b u l a iR, F e l i gY, e t a l . T h eo n c o f e t a lH 1 9R NAc o n n e c t i o n : h y p o x i a , p 5 3a n dc a n c e r[ J ] . B i o c h i mB i o p h y sA c t a , 2 0 1 0, 1 8 0 3: 4 4 3 4 5 1. [ 1 9 ]Y a n gZ, Z h o uL, WuL M, L a iM C, X i eH Y, Z h a n gF, e ta l . O v e r e x p r e s s i o n o fl o n g n o n c o d i n g R NA HO TA I Rp r e d i c t s t u m o r r e c u r r e n c e i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m ap a t i e n t sf o l l o w i n gl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n[ J ] . A n n S u r gO n c o l , 2 0 1 1, 1 8: 1 2 4 3 1 2 5 0. [ 2 0 ]K o g oR, S h i m a m u r aT, M i m o r iK, K a w a h a r aK, I m o t o S , S u d oT, e t a l . L o n gn o n c o d i n gR NA HO TA I Rr e g u l a t e sp o l y c o m b d e p e n d e n t c h r o m a t i nm o d i f i c a t i o na n d i s a s s o c i a t e d w i t h p o o r p r o g n o s i si n c o l o r e c t a lc a n c e r s [ J ] . C a n c e rR e s , 2 0 1 1, 7 1: 6 3 2 0 6 3 2 6. [ 2 1 ]C h uC, Q uK, Z h o n gFL, A r t a n d i SE, C h a n gH Y. G e n o m i cm a p so f l i n c R NAo c c u p a n c yr e v e a lp r i n c i p l e so f R NA c h r o m a t i ni n t e r a c t i o n s[ J] . M o lC e l l , 2 0 1 1, 4 4: 6 6 7 6 7 8. [ 2 2 ]Z h a n gX, R i c eK, W a n gY, C h e n W, Z h o n gY, N a k a y a m aY, e t a l . M a t e r n a l l ye x p r e s s e dg e n e3( ME G 3 ) n o n c o d i n gr i b o n u c l e i ca c i d : i s o f o r m s t r u c t u r e , e x p r e s s i o n , a n df u n c t i o n s [ J ] . E n d o c r i n o l o g y , 2 0 1 0, 1 5 1: 9 3 9 9 4 7. [ 2 3 ]B r a c o n iC, K o g u r e T, V a l e r iN, H u a n g N, N u o v o G, C o s t i n e a nS , e ta l . M i c r o R NA 2 9c a nr e g u l a t ee x p r e s 第3期. 林培艺, 等. 长链非编码 RNA 在肝脏疾病中的研究进展 ·3 2 7 · s i o no f t h e l o n gn o n c o d i n gR NAg e n eME G 3i nh e p a t o c e l l u l a rc a n c e r [ J ] . O n c o g e n e , 2 0 1 1, 3 0: 4 7 5 0 4 7 5 6. [ 2 4 ]L a iM C, Y a n gZ, Z h o uL, Z h o uQ Q, X i eH Y, Z h a n g F, e t a l . L o n gn o n c o d i n gR NA MA L A T 1o v e r e x p r e s s i o np r e d i c t st u m o rr e c u r r e n c eo fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aa f t e rl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n[ J ] . M e dO n c o l , 2 0 1 2, 2 9: 1 8 1 0 1 8 1 6. [ 2 5 ]P a n z i t tK, T s c h e r n a t s c h M M, G u e l l yC, M o u s t a f aT, S t r a d n e rM, S t r o h m a i e rH M, e ta l . C h a r a c t e r i z a t i o no f HU L C, an o v e l g e n ew i t hs t r i k i n gu p r e g u l a t i o n i nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a , a sn o n c o d i n gR NA[ J ] . G a s t r o e n t e r o l o g y , 2 0 0 7, 1 3 2: 3 3 0 3 4 2. [ 2 6 ]M a t o u kI J , A b b a s i I , H o c h b e r gA, G a l u nE, D w e i kH, A k k a w iM. H i g h l yu p r e g u l a t e di nl i v e rc a n c e rn o n c o d i n gR NAi so v e r e x p r e s s e di nh e p a t i cc o l o r e c t a lm e t a s t a s i s [ J ] . E u rJG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l , 2 0 0 9, 2 1: 6 8 8 6 9 2. [ 2 7 ]W a n gJ , L i uX, WuH, N iP, G uZ, Q i a oY, e ta l . C R E B u p r e g u l a t e sl o n gn o n c o d i n gR NA, HU L Ce x p r e s s i o n t h r o u g hi n t e r a c t i o nw i t hm i c r o R NA 3 7 2i nl i v e rc a n c e r [ J ] . N u c l e i cA c i d sR e s , 2 0 1 0, 3 8: 5 3 6 6 5 3 8 3. [ 2 8 ]Y a n gF, Z h a n gL, H u oXS, Y u a nJH, X uD, Y u a nS X, e t a l . L o n gn o n c o d i n gR NAh i g he x p r e s s i o n i nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m af a c i l i t a t e st u m o rg r o w t ht h r o u g h e n h a n c e ro f z w s t eh o m o l o g2i nh u m a n s [ J ] . H e p a t o l o g y , 2 0 1 1, 5 4: 1 6 7 9 1 6 8 9. [ 2 9 ]Y u a nSX, Y a n gF, Y a n gY, T a oQ F, Z h a n gJ , H u a n g G, e ta l . L o n gn o n c o d i n gR NAa s s o c i a t e d w i t h m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o ni nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ap r o m o t e s a n g i o g e n e s i sa n ds e r v e s a s ap r e d i c t o r f o rh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m ap a t i e n t s ' p o o rr e c u r r e n c e f r e es u r v i v a la f t e r h e p a t e c t o m y [ J ] . H e p a t o l o t y , 2 0 1 2, 5 6: 2 2 3 1 2 2 4 1. [ 3 0 ]H u a n gJF, G u oYJ , Z h a oC X, Y u a nSX, W a n g Y, T a n gG N, e ta l . HB x r e l a t e dl n c R NA D r e hi n h i b i t s h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m am e t a s t a s i sb y t a r g e t i n g t h e i n t e r m e d i a t ef i l a m e n tp r o t e i nv i m e n t i n[ J ] . H e p a t o l o g y , 2 0 1 2, D e c1 2. [ E p u ba h e a do fp r i n t ] [ 3 1 ]G e r m a i nL, N o ё lM, G o u r d e a u H, M a r c e a u N. P r o m o t i o no fg r o w t ha n dd i f f e r e n t i a t i o no fr a td u c t u l a ro v a l c e l l s i np r i m a r yc u l t u r e [ J ] . C a n c e rR e s , 1 9 8 8, 4 8: 3 6 8 3 7 8. [ 3 2 ]O l i v aJ , B a r d a g G o r c eF, F r e n c hBA, L i J , F r e n c hSW. T h er e g u l a t i o no fn o n c o d i n g R NA e x p r e s s i o ni nt h e l i v e ro fm i c e f e dD D C[ J ] . E x pM o l P a t h o l , 2 0 0 9, 8 7: 1 2 1 9. [ 本文编辑] 孙 檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪 岩 ·读者·作者·编者· 数值的修约规则 对某一表示测量结果的数值, 根据保留位数的要求, 将多余的数字进行取舍, 按照一定的规则, 选取一个近似数来代替原 来的数, 这一过程称为数值修约.数值修约时应注意遵循以下规则: ( 1 ) 拟舍弃数字的最左一位数字小于5时, 则舍去, 即保留的各位数字不变.如将1 2. 1 4 98修约到一位小数, 则得1 2. 1. ( 2 ) 拟舍弃数字的最左一位数字大于5; 或者是5, 而其后跟有并非全部为0的数字时, 则进一, 即保留的末位数字加1.如将1 2 6 8修约到 "百 "数位, 得1 3*1 0 2 或1 3 0 0; 将1. 0 5 00 1修约到一位小数, 得1. 1. ( 3 ) 拟舍弃数字的最左一位数字为5, 而右面无数字或皆为0时, 若所保留的末位数字为奇数( 1, 3, 5, 7, 9) 则进一, 为偶数 ( 2, 4, 6, 8, 0 ) 则舍弃.如将1. 0 5 0修约到一位小数, 得1. 0; 而将1. 1 5修约到一位小数, 则得1. 2. ( 4 ) 负数修约时, 先将它的绝对值按上述3条规定进行修约, 然后在修约值前面加上负号. ( 5 ) 拟修约数字应在确定修约位数后一次修约获得结果, 而不得连续修约.